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                1. 蛋白質組學

                  北京青蓮百奧生物科技有限公司

                  多組學推動的精準醫學

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                  「青蓮百奧聚焦」一樣的打工人,不一樣的打工“魂”

                  2020-11-03 00:00:00

                  Hello,腫瘤免疫治療界的打工人~

                  我是2019年5月在祖國獲批上市的,我叫Camrelizumab。

                  是一種靶向PD-1的IgG4型人源化抗體。

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                  我可以用來治療復發/難治性經典型霍奇金淋巴瘤及肝細胞癌,已經有很多的臨床病例結果啦。PD-1是一個高度糖基化的免疫分子哦,它的N-糖基化位點在人群中存在一定的多態性。而我,就是要和PD-1結合并阻斷PD-1/PD-L1通路,從而恢復機體的抗腫瘤能力。但是我和不同表達系統中不同糖基化位點的PD-1的結合,能力也是顯著不同的呦。

                  我可是一個有“靈魂分割癥”的打工人哦!怎么個“分割”法,請大佬們帶著大家往下看吧~ ~



                  近日,中國科學院微生物研究所高福院士團隊與澳門大學健康科學學院鄧初夏教授團隊合作,在EMBO Reports雜志發表了題為“N-glycosylation of PD-1 promotes binding of camrelizumab”的研究成果。闡述了治療性抗體Camrelizumab與PD-1相互作用的分子機制。

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                  研究思路

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                  結果速遞
                  Camrelizumab之“百變靈魂”

                  Camrelizumab面對帶有不同糖修飾類型的PD-1,呈現出不一樣的親和力。通過LC-MS/MS鑒定富集到的N-糖基化蛋白,結果發現PD-1分子N-糖基化修飾呈現多態性。通過TM、Tagg表征得到不同糖修飾對PD-1分子的穩定性具有重要影響,并且Camrelizumab對原核表達的PD-1分子的親和力比與昆蟲或哺乳動物細胞制備的PD-1親和力低約200倍。而這不同的親和力很可能是由于PD-1分子在不同表達系統中的糖基化修飾不同造成的。


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                  圖1.N-糖修飾類型展示以及Camrelizumab的糖基化結合依賴性


                  Camrelizumab的不同區與PD-1 / PD-L1受體的結合
                  研究者進一步解析了Camrelizumab-scFv/PD-1的復合物結構。結構分析發現Camrelizumab的重鏈的三個CDR區均可以與PD-1結合,輕鏈的LCDR1和LCDR3參與PD-1的結合。Camrelizumab的輕鏈與PD-1的結合區對PD-L1的結合形成很強的空間位阻,可以有效的阻斷PD-1與PD-L1的結合。

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                  圖2.PD-1 Camrelizumab-scFv復合物的整體結構


                  Camrelizumab“遇上”PD-1 N58上不同的N-聚糖
                  結構分析顯示PD-1的N58位點上的N-乙酰氨基葡萄糖和海藻糖殘基直接參與Camrelizumab的結合。結合實驗表明,N58A突變后的PD-1以及用去糖基化酶PNGase消化后的哺乳動物細胞表達PD-1蛋白與Camrelizumab的親和力均顯著降低。對PD-1/PD-L1作用的阻斷效應是Camrelizumab發揮T細胞活化和抗腫瘤作用的主要機制,而流式細胞分析發現,PD-1的N58位點突變后,Camrelizumab阻斷 PD-1與PD-L1結合效率顯著下降,即對于N58糖基化缺陷的PD-1顯著降低了Camrelizumab的PD-1/PD-L1的阻斷率。

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                  圖3  Camrelizumab與PD-1的N58位點的結合及PD-1的N58位點突變后親和力的變化


                  結論
                  綜上所述,Camrelizumab還是同樣的Camrelizumab,但是當Camrelizumab遇到不同“形態”的PD-1,就展現出不一樣啦!這些結果也就表明了在不同的表達系統中PD-1糖基化的多元性導致Camrelizumab與之結合能力的差異,使我們對免疫檢查點治療期間糖基化如何影響PD-1特異性MAb的活性有了更深入的了解



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