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                1. 蛋白質組學

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                  「青蓮百奧聚焦」研究癌細胞表面新生抗原,免疫多肽組學是這么做的

                  2020-12-02 00:00:00






                  研究背景


                  免疫檢查點抑制因子(ICIs)在微衛星不穩定性(MSI)結直腸癌中是非常有效的,但在微衛星穩定性(MSS)結腸癌中是無效的。新生抗原是人類白細胞抗原(HLA)結合肽,它們被認為是使T細胞將腫瘤細胞識別為異源的關鍵底物。640.png



                  2019年11月18日,倫敦癌癥研究所和瑞士洛桑路德維希癌癥研究所的研究人員發表在J ImmunoTherapy Cancer上文章“Immunopeptidomics of colorectal cancer organoids reveals a sparse HLA class I neoantigen landscape and no increase in neoantigens with interferon or MEK-inhibitor treatment”,首次成功利用基于質譜的免疫多肽組學技術直接測量了微衛星穩定性CRCs患者衍生的類器官(Patient derived organoids,PDOs)癌細胞表面的新生抗原。同時,他們還用IFN-γ和靶向藥物曲美替尼對PDOs進行了處理,以測試能否增加癌細胞表面新生抗原的數量。





                  技術路線


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                  結果速遞

                  5名CRCs患者PDOs的免疫多肽組學檢測結果

                  研究人員開發一種新的CRCs患者PDOs培養方法使細胞擴增至幾億的規模,足以進行深入的免疫肽分析。對5名CRCs患者PDOs未經處理的細胞樣本純化HLA多肽并進行質譜分析。質譜鑒定到的HLA Ⅰ的獨有肽段平均數為9936,但他們之間鑒定到的肽段數差異較大(圖1A,B),通過流式細胞儀分析結果表明細胞表面HLA分子的數量會影響免疫肽組的復雜性(圖1C)。接下來評估了共享HLA等位基因的PDOs之間肽表達上的重疊(圖1D),HLA-II質譜結果中CRC-01、CRC-03和CRC-05檢測到6-24個獨有肽段,CRC-04和CRC-08分別鑒定了392個獨有肽和713個獨有肽。

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                  圖1:五種PDOs中HLA-I免疫肽組分析




                  新生抗原的鑒定

                  研究人員通過質譜方法檢測體細胞突變編碼的新生抗原,分析了5名結直腸癌患者的PDOs,從中發現了可能產生新生抗原的612個基因突變。然而,他們僅僅檢測到了3個新生抗原(圖2A,B),遠低于計算機預測的結果。同時研究了腫瘤/睪丸抗原在HLA-I、 II 的表達,結果發現只有2個PDOs有這些基因編碼的肽。分別在CRC-01上鑒定了一個源自FAM46D的肽,CRC-08上鑒定到一個源自SPANXN3的肽,這兩個肽都在HLA-I上檢測到,HLA-II上未檢出腫瘤/睪丸抗原。


                  圖2:五種PDOs中檢測和預測的新生抗原




                  IFN-γ和曲美替尼對免疫多肽組的影響

                  IFN-γ處理其中4個PDOs,每個細胞表面HLA-I表達量均有所增加,同時增加了所有PDOs上HLA-II上肽的鑒定數量,所有PDOs中的IFNγ調控基因的表達也大大增加(圖3A,B)。MS結果顯示通過IFNγ處理后平均1371個肽上調,1169個肽下調。IFNγ誘導基因中平均有119個肽顯著上調,而有13個肽下調。

                  曲美替尼處理PDOs可有效阻斷下游效應器ERK的磷酸化,但并不完全增加HLA-I肽鑒定數量(圖3C,D),對HLA-II呈遞的肽數量具有可變影響,在兩個PDOs中增加,而在另外兩個PDOs中減少。盡管前期研究表明,IFN-γ和曲美替尼可以增加新生抗原的表達,但在該研究中并沒有發現這種效果。


                  圖3:IFNγ和曲美替尼處理后免疫多肽組的變化





                  總結

                  綜上所述,通過體外類器官培養擴增,能夠很好的解決質譜分析免疫多肽組學對樣本量的需求。結果發現晚期結直腸癌細胞表面的新生抗原比計算機預測的要少得多,這也解釋了當前免疫療法對大多數晚期結直腸癌療效不佳的原因。這一發現揭示了免疫治療所面臨的挑戰,但同時也為個性化腫瘤疫苗的研制鋪平了道路。





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