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                1. 蛋白質組學

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                  「青蓮百奧聚焦」自噬在人類疾病中的作用

                  2020-12-06 00:00:00


                  今日關鍵詞:自噬


                  自噬是細胞結構在溶酶體中降解的過程。自噬關鍵基因的闡明,使我們對哺乳動物生理學和人類疾病病理生理學有了新的認識。今天小編帶您通過這篇IF=74.699的文獻綜述來學習新的知識點吧!

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                  自噬相關基因的突變與多種人類疾病相關聯,這為發現自噬途徑中的新治療靶標提供了線索。2020年10月15日,國際醫學期刊《新英格蘭醫學雜志》(N Engl J Med)上在線發表了題為“Autophagy in Human Diseases”的綜述性文章,對自噬的分子機制、生理作用、與自噬失調相關的人類疾病以及針對自噬的疾病特異性治療等方面進行了論述。





                  膜動力學和自噬的分子機制

                  在自噬過程中,細胞質在溶酶體中降解。溶酶體具有作為安全機制的限制膜,可阻止降解酶的滲漏,因此自噬過程涉及復雜的膜動力學。人們觀察到三種類型的自噬:巨自噬、微自噬和分子伴侶介導的自噬(圖1)。巨自噬是自噬的主要調控形式,可對環境和生理信號作出反應;微自噬涉及溶酶體直接吞噬細胞質內容物;而分子伴侶介導的自噬涉及分子伴侶協助底物蛋白(可能還有DNA和RNA)完成跨溶酶體膜的轉運。

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                  圖1.自噬的類型


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                  自噬的生理作用

                  自噬的生理功能主要通過以下兩種方式來確定:自噬基因遺傳缺失的生物(或組織)表型和通過ATG蛋白(尤其是LC3家族蛋白(酵母Atg8的同源物)可視化發生的自噬。表1總結了自噬在哺乳動物中的主要功能?;旧?,自噬介導細胞中的幾種生物學功能,如細胞質的清除、降解產物的產生以及細胞質向溶酶體的運輸。在生物水平上的每種生理功能可以歸因于這些生物學過程中的至少一個,并且在許多情況下歸因于它們的組合。

                  表1. 自噬在哺乳動物中的生理功能

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                  與自噬失調相關的人類疾病

                  在過去的十年中,人類遺傳學研究越來越多地表明自噬與疾病有關,尤其是在神經退行性疾病、癌癥、炎癥性疾病和自身免疫性疾病中?,F在已知自噬相關基因的突變會引起孟德爾疾病,并且已發現自噬基因多態性與某些疾病的易感性相關(表2)。

                  表2. 與自噬相關基因突變相關的疾病

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                  神經退行性疾病

                  小鼠中自噬基因的缺失會引起神經退行性病變,事實上,許多神經退行性疾病的特征是異常蛋白質凝結物或聚集物發生累積(例如tau、TDP-43、SOD1、α-突觸核蛋白和聚谷氨酰胺蛋白),而這些物質可以通過自噬作用清除。雖然這些凝聚物在某些情況下是由蛋白質的特定突變所產生的,具體機制仍然未知。到目前為止,自噬通路缺陷被認為與幾種主要的神經退行性疾病相關。例如,在阿爾茨海默氏病的神經元中,促進淀粉樣蛋白生成的因子(淀粉樣蛋白前體蛋白和衰老蛋白)可以影響溶酶體功能和自噬體的清除。

                  癌癥

                  癌癥與自噬之間的關聯很復雜(表3)。大多數證據是從對小鼠或培養的癌細胞的研究中推斷出來的。對該關聯的首次證實來自Beclin 1的研究。在乳腺癌,卵巢癌和前列腺癌中經常見到BECN1的單等位基因缺失,并且在Becn1 +/-小鼠中癌癥以高比率自主發展。在其他Atg基因缺陷小鼠中也觀察到腫瘤發生增加,因此提示自噬在正常細胞中發揮抗腫瘤作用。這些作用歸因于自噬的多種功能,包括維持基因組穩定性、抑制氧化應激和抑制NRF2活化。自噬還可通過抑制腫瘤轉移發揮保護作用。盡管這種影響主要是細胞自主的,但也存在細胞非自主的抗腫瘤機制,通過先天和適應性抗癌免疫發揮重要作用(表3)。

                  表3. 自噬在腫瘤中的作用

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                  炎癥和自身免疫性疾病

                  自噬的抗炎功能可能部分解釋了與核心自噬基因和選擇性自噬分子突變相關的炎癥和自身免疫性人類疾病的數量不斷增加。 ATG16L1是克羅恩氏?。ㄒ环N炎癥性腸?。┑娘L險等位基因。ATG16L1在N末端區域(在酵母Atg16中保守)和C末端WD重復區域(在酵母Atg16中缺失)之間,位于ATG16L1中間的T300A突變會增加克羅恩氏病的風險。全基因組關聯研究還發現了幾種與自身免疫疾?。ㄌ貏e是系統性紅斑狼瘡(SLE))易感性相關的自噬基因。


                  針對自噬的疾病特異性治療

                  由于自噬活性在多種人類疾病中都發生了改變,無論它們是否是由自噬相關基因突變引起的,都值得嘗試恢復這些疾病中的自噬活性(圖2)。以此為目的,使用腺相關病毒載體進行基因治療的進展受到了廣泛關注。另一方面,抑制自噬可能有助于癌癥治療,例如使用蛋白酶體抑制劑治療多發性骨髓瘤。

                  圖2. 自噬調節可能有用的臨床方案

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                  退行性疾病

                  激活自噬是治療神經退行性疾病的一個很有前景的策略。在過去的十年中,許多臨床前研究已經開發了用于神經系統和肝臟退化性疾?。é?-抗胰蛋白酶缺乏癥)的自噬誘導藥物。在美國國立衛生研究院注冊系統或歐盟臨床試驗注冊機構中,已經報道或注冊了多種自噬調節藥物用于神經退行性疾?。òˋLS、阿爾茨海默氏病和亨廷頓氏?。┑囊恍┡R床試驗,這些試驗中使用的大多是自噬增強藥物。另外,研究人員還測試了不依賴mTORC1的藥物,例如亞精胺(與老年人的記憶力有關)和鋰劑(與SCA2有關)。雖然已觀察到神經系統癥狀有一定的改善,但仍需通過更大規模的研究進行驗證。

                  癌癥

                  與退行性疾病相反,抑制自噬被認為可能對癌癥治療有益。該理論基于以下原理:癌細胞比正常細胞對自噬的依賴性更大。在大多數情況下,使用羥氯喹和氯喹來抑制一般的溶酶體功能,包括自噬的最終降解步驟。研究者已經開展了使用這些藥物治療多種癌癥的臨床試驗,包括膠質母細胞瘤、多發性骨髓瘤、黑色素瘤和其他實體瘤,這些藥物大多與其他化療藥物或放射療法聯合使用。


                  結論

                  遺傳研究提供的確鑿證據表明,自噬基因突變會導致人類多種疾病,這提示自噬和相關細胞功能在發病機制中的重要性。由于自噬具有廢物處理功能,因此在將來,激活和抑制自噬可能是神經退行性疾病和癌癥的一種新型治療策略。在評估自噬在人類疾病中的作用及其治療方面的進展在很大程度上取決于人體內自噬活性監測方法的研發。





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