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          「青蓮百奧客戶文章」線粒體復合體I的膜臂足以促進呼吸體的形成

          2021-05-17 00:00:00

          線粒體通過氧化磷酸化( oxidative phosphorylation, OXPHOS) 過程以ATP的形式產生哺乳動物細胞所需的能量,OXPHOS包含五種復合體(complexes I-V [CI-CV]),它們在線粒體內膜上被獨立地定位或組裝成超級復合體(supercomplex,SCs),例如超級復合體I + III2 + IV,超級復合體III2 + IV。線粒體呼吸體(超級復合體I + III2 + IV)的組裝途徑尚未完全了解。




          2021年4月13日,溫州醫科大學呂建新教授團隊在Cell Reports雜志發表研究論文“A membrane arm of mitochondrial complex I sufficient to promote respirasome formation”。研究顯示了早期的亞復合體I組件而非完整的復合體I就足以促進線粒體呼吸體組裝。且位于膜臂的PD-a模塊是推進超級復合體I+Ⅲ2+IV組裝的關鍵。


           

          復合體I(CI)作為的呼吸鏈復合體,由14個核心亞基和31個非核心亞基組成。復合體I可以分為嵌入線粒體內膜的膜臂(又可分為PP-a、PP-b、PD-a、PD-b模塊)以及伸入線粒體基質的基質臂(又可分為N模塊和Q模塊)。



          結果速遞

          TIMMDC1的缺失導致呼吸體亞組裝體的積累

          TIMMDC1,也稱為C3orf1,被確定為CI的組裝因子,在CI的組裝過程,TIMMDC1介導PP-a模塊和PP-b模塊的組裝。研究人員利用HEK293T細胞構建兩種細胞模型,即TIMMDC1的完全KO或KD。與對照組相比,TIMMDC1的KO和KD均導致細胞ATP含量顯著降低,并在TIMMDC1缺失的細胞模型中檢測到另一種未知復合體,復合體亞組裝體(Respirasome subcomplex,RS),分子量介于超級復合體I+Ⅲ2+IV和復合體I之間。


          圖1:TIMMDC1的丟失導致呼吸體亞組裝體的積累




          RS包含復合體I的PP-b模塊和PD-a模塊

          為了進一步闡明來自TIMMDC1缺失細胞的RS中CI成分的作用,基于線粒體CI的蛋白質組學分析結果,用代表不同CI模塊的抗體免疫標記RS。利用非變性膠Blue Native PAGE技術和免疫印跡技術研究發現該復合體包含復合體I的PP-b模塊,PD-a模塊,且只有部分CI模塊被組裝到RS上,其中PD-a模塊是RS的關鍵結構組成。


          圖2:RS包含復合體I的PP-b模塊和PD-a模塊





          RS是TIMMDC1介導的呼吸體組裝的包含CIII和CIV的中間體

          TIMMDC1缺失的細胞模型中分別敲低了來自CIII和CIV的各個組成亞基進一步發現RS含有CIII和CIV。研究人員構建野生型HEK293T細胞過表達TIMMDC1模型,通過免疫共沉淀(Co-IP)以及質譜鑒定(LC-MSMS)確定了TIMMDC1與CI、CIII、CIV的組裝因子間相互作用。


          圖3:RS保持CIII和CIV的穩態水平



          此外,研究人員用HEK293T細胞敲除CI不同模塊的代表性亞基,并利用非標記定量蛋白質組學技術檢測不同亞基的蛋白相對表達量,結果發現了PD-a模塊的缺失影響CI各個模塊中的亞基以及CIII和CIV的亞基的蛋白含量。此外還證明了PD-a模塊的缺失影響CIII和CIV的穩定水平。非常榮幸青蓮百奧參與了該研究項目的非標記定量蛋白質組學技術檢測。



          總結


          綜上所述,該研究團隊提出了基于PD-a模塊的線粒體超級復合體的組裝新模型。CIII和CIV與PD-a模塊上先開始超級復合體I+III2+IV的組裝。TIMMDC1作為另一個超級復合體組裝因子,繼續CI的組裝,并最終完成復合體I+III2+IV即呼吸體的組裝。




          線粒體復合體I的膜臂足以促進呼吸體的形成

          A membrane arm of mitochondrial complex I sufficient to promote respirasome formation

          期刊名稱:Cell Reports

          IF:8.109

          樣本選擇:細胞樣本

          技術策略:Label Free蛋白質組學;互作蛋白鑒定


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