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                1. 蛋白質組學

                  北京青蓮百奧生物科技有限公司

                  領跑智慧多組學,助力科研新發現


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                  「青蓮聚焦」KRAS突變腫瘤的分子分型和治療新策略

                  2021-09-10 00:00:00


                  KRASs是人類惡性腫瘤中突變率很高的致癌基因之一,特別是在胰腺癌(PAAD)、結直腸癌(CRC)和非小細胞肺癌(NSCLC)中。KRAS突變腫瘤的特征是通過持續激活細胞內的大量磷酸化信號通路,從而促進腫瘤發生發展。盡管目前對KRAS突變腫瘤的研究取得了一些進展,但對蛋白質組和磷酸化蛋白質組的全面描述還很欠缺。202189日,中國科學院上海藥物研究所的譚敏佳和黃敏團隊合作在Molecular Cell上在線發表了題為“A proteomic and phosphoproteomic landscape of KRAS mutant cancers identifies combination therapies”的研究論文。該研究提供了不同組織來源的43KRAS突變腫瘤細胞系的蛋白質組學和磷酸化蛋白組學圖譜。通過整合轉錄組學、蛋白質組學和磷酸化蛋白質組學數據,實現了基于多組學的KRAS突變腫瘤的分子分型,并在此基礎上揭示了KRAS突變腫瘤的精準治療新策略。



                  樣本策略

                  AAD、NSCLC、大腸腺癌(CoAD/Read)、乳腺浸潤癌(BRCA)、胃腺癌(STAD)、宮頸鱗癌和宮頸腺癌(CESC)、膀胱尿路上皮癌(BLCA)組織來源的43KRAS突變腫瘤細胞。


                  技術策略:

                  TMT標記蛋白質組學、磷酸化蛋白組學;轉錄組學(公共數據庫中下載的數據)


                  圖片
                  技術路線


                  圖片
                  研究結果

                  01

                  基于多組學的KRAS突變腫瘤細胞的分子分型

                  該研究收集了不同組織來源的43KRAS突變腫瘤細胞進行了系統的蛋白質組學和磷酸化蛋白組學分析。所有數據集共檢測到>14500個蛋白質(FDR1%),>5600個磷酸化蛋白質以及>19700個磷酸化肽段(1C1D)。為了全面了解KRAS突變癌癥的分子異質性,研究人員將蛋白組和磷酸化蛋白組數據與GDSC數據庫(癌癥藥物敏感性基因組學)中公開可用的轉錄數據進行了整合,通過無監督聚類分析將KRAS突變細胞分為三個具有不同生物學特征的亞型(S1、S2S3)(圖1E)。并且這些亞型可用于對臨床樣本的大型獨立數據集進行分層。

                   1. 基于多組學的KRAS突變腫瘤細胞的分子分型




                  02

                  生物信息學揭示KRAS突變亞群的分子特征

                  為了獲得三種亞型的不同臨床結果的分子特征,研究人員進行了基因集富集分析(GSEA),結果顯示S2亞型表現出比其他兩種亞型更高的致癌信號傳導途徑富集(圖2A2B)。表明多組學特征可以更好地與KRAS突變癌癥的臨床結果相關聯。進一步研究了每種亞型的相關通路。S1mRNA水平上在細胞周期相關通路中顯著富集,在mRNA和蛋白水平上也顯示了EMTMYC通路的顯著富集(圖2A2B)。S2顯著富集在KRAS和炎癥反應通路(圖2A2B)。S3的標志性通路較少,這可能與S3亞型患者預后良好相關(圖2A)。

                  2.KRAS突變亞型的通路分析




                  03

                  磷酸化蛋白質組分析揭示治療KRAS突變癌癥的藥物組合

                  KRAS突變激活了多條下游通路。先前的研究表明,阻斷個別下游通路幾乎不能達到治療效果。因此,研究人員提出假設,采用兩種藥物可能顯示出更高的協同效應。為了驗證這一假設,通過CPBAcompensatory phosphoprotein biomarker analysis)分析(圖3A),對藥物進行組合評分最終得到41種藥物組合。在這些組合中,所有藥物組合均對S2亞型有效,5種藥物組合對S3亞型有效,而沒有組合對S1亞型有效,可能是因為各亞型之間的磷酸化水平不同。并且已有研究報道了MEKSHP2以及METVEGFR的聯合抑制劑,在KRAS突變癌癥中顯示出良好的治療效果。接下來測試了5種新的藥物組合的治療潛力,即SHP2DOT1L、SHP2ERK、MEKFNTA、DOT1LERK以及DOT1LAKT。在KRAS突變的PANC-03-27細胞中,所有藥物組合的治療效果都比任何一種單一療法都強得多(圖3B)。這些結果支持了假設,即CPBA可能是預測聯合用藥治療KRAS突變癌癥療效的有用方法。

                  3. 磷酸化蛋白質組學揭示KRAS突變癌癥的藥物組合




                  04

                  DOT1LSHP2聯合抑制劑對S2亞型具有特異性治療作用

                  CPBA分析預測了DOT1L-SHP2藥物組合對S2亞型的治療潛力。為了探索該預測組合治療效果,研究人員在41KRAS突變腫瘤細胞系中進行了測試(圖4C)。結果表明,S2亞型對該藥物組合更加敏感。值得注意的是,DOT1L-SHP2組合與亞型(p=0.0000046)顯著相關,但與組織來源相關性較弱(p=0.86)。最近有研究報道了MEK-SHP2組合對KRAS突變腫瘤的治療潛力。因此研究人員通過18KRAS突變腫瘤細胞系對MEK-SHP2DOT1L-SHP2組合進行了比較,結果發現DOT1L-SHP2組合在S2亞型具有更顯著的治療效果(p=0.0015),而MEK-SHP2組合未顯示出明顯的亞型特異性(p=0.085)。該發現表明DOT1L-SHP2組合對于KRAS突變腫瘤的S2亞型具有更顯著的優勢。此外,研究人員還通過小鼠模型對DOT1L-SHP2組合的體內治療效果進行了評價,也證實了DOT1LSHP2聯合治療S2亞型KRAS突變腫瘤的潛力。

                  4. DOT1LSHP2聯合抑制劑對S2亞型的特異性治療作用



                  總結 

                  該研究基于蛋白質組-磷酸化蛋白質組-轉錄組學的多組學數據,揭示出KRAS突變腫瘤在蛋白質組和磷酸化蛋白組層面的分子特征,基于組學數據將KRAS突變腫瘤細胞分為三個具有不同生物學特征的亞型,并基于CPBA分析發現了亞型特異性的精準治療新策略??傊?,該研究為更好的了解KRAS突變腫瘤的異質性和實現精準治療提供了重要資源。



                  文獻名稱

                  KRAS突變腫瘤的蛋白質組學和磷酸化蛋白質組學圖譜確定聯合療法


                  期刊名稱

                  Molecular Cell


                  影響因子

                  15.584


                  研究對象

                  KRAS突變腫瘤細胞


                  技術策略

                  TMT蛋白組學、磷酸化蛋白組學、轉錄組學(公共數據庫中下載的數據)

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