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                1. 蛋白質組學

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                  「北京青蓮聚焦」讓您“異”于常人的單細胞組學是如何解決異質性難題的?

                  2021-09-27 00:00:00

                  天津蛋白質組合



                  細胞群體的平均表達水平不一定與群體中單個細胞的表達相同。例如,有些基因持續在低水平表達,而另一些則在短時間內大量表達。對宏觀測定而言,這樣的表達模式被平均化,不能反映樣品中所有細胞或者某群細胞的狀態,因此需要對單個細胞的狀態或是某群細胞的狀態進行深入的研究。單細胞組學技術作為近年來火的技術手段可以研究單個細胞內的基因表達情況,同時解決用組織樣本無法解決的細胞異質性難題,讓解析單個細胞的行為、機制及其與機體的關系成為了現實。同時隨著組學技術的發展,前沿的研究者們已經開始逐漸嘗試從更多生物分子層次來多方面地探討生物功能的執行與表型變化。

                  北京蛋白質組學

                  以下,小編整理了兩篇單細胞轉錄組與蛋白質組的多組學研究文獻,與大家分享。

                  前沿文獻一

                  哈佛醫學院的Arlene H. Sharpe和Marcia C. Haigis教授合作在Cell上發表“Obesity Shapes Metabolism in the Tumor Microenvironment to Suppress Anti-Tumor Immunity”,該研究表示在高脂飲食條件下,癌細胞會靈活地上調游離脂肪酸的途徑,從而增加對脂質物質的攝取,間接地克制CD8+T細胞的腫瘤浸潤和抗腫瘤功能。這項研究提出通過阻斷肥胖小鼠體內腫瘤細胞的代謝重編程可提高抗腫瘤免疫能力來改善癌癥免疫治療的觀點。



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                  首先作者選用C57BL/6J小鼠進行正常喂養(CD)和高脂飲食喂養(HFD)構建小鼠肥胖模型,而后對其注射不同的癌細胞系,觀察發現HFD條件下,高免疫原性的MC38(結直腸癌細胞)和E0771(乳腺癌細胞),以及中免疫原性的B16(黑色素瘤細胞)腫瘤生長速率加快,而低免疫原性的LLC(路易斯肺癌細胞)無變化,結果表明HFD會增加小鼠腫瘤生長速度,且與腫瘤免疫原性呈正相關。而后通過在缺失ɑβT細胞的小鼠中注射MC38腫瘤細胞,發現HFD不影響TCRɑ-KO小鼠MC38的腫瘤生長速度。CD8+ T細胞缺失小鼠腫瘤生長速度加快,且在HFD條件下,CD8+ T細胞缺失和非缺失小鼠生長速率相同。這說明HFD可能通過限制腫瘤中的CD8+ T細胞應答效應,從而促進MC38腫瘤的生長。



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                  為探究HFD如何改變MC38腫瘤的免疫反應與鑒定TME(腫瘤微環境)中的免疫細胞對HFD獨特的代謝適應性,作者利用單細胞轉錄組檢測分選出的MC38瘤內的CD45+細胞,發現T細胞的代謝差異明顯,集中表現為主碳代謝途徑的改變。而對于腫瘤細胞的殺傷,CD8+ T細胞需要直接的細胞接觸和足夠的代謝資源。作者為進一步探究肥胖是否會通過影響TEM中TIL(腫瘤浸潤淋巴細胞)的位置,以及腫瘤中T細胞的位置是否與腫瘤中的代謝生態位相關。使用CyCIF檢測FFPE樣本中免疫、腫瘤、基質細胞的位置,并鑒定他們代謝狀態的關鍵特征,結果發現與CD相比, HFD腫瘤中CD8+和CD4+ T細胞與糖酵解標記物GLUT1之間的重疊減少,這表明HFD改變了腫瘤內的代謝生態位相互作用,并影響了局部T細胞的浸潤模式。



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                  作者通過單細胞轉錄組學檢測發現HFD會降低MC38腫瘤中內CD8+ T細胞的數量與功能,同時HFD中的腫瘤細胞和CD8+ T細胞在脂質代謝方面存在差異。作者進行了進一步的定量蛋白質組學分析,TMT蛋白組學發現HFD腫瘤細胞中的脂肪酸代謝和氧化磷酸化途徑得到顯著富集,利用靶向脂質組學檢測HFD小鼠血漿與TME中脂質水平發現HFD主要影響血漿和TIF中的脂質水平。

                  綜合多組學分析結果,HFD通過誘導轉運體、脂肪酸結合蛋白和參與線粒體β氧化的蛋白質來支持腫瘤中的脂肪利用,而腫瘤細胞對脂肪酸的攝取增強可能導致T細胞在TME中缺乏脂肪酸,加之HFD中的IFNγ反應相對于CD較低,解釋了CD8+ T細胞活性的降低以及浸潤減少。證實了HFD中CD8+ T細胞代謝被克制,腫瘤細胞脂肪利用率增加。

                  根據上述結果,作者假設阻止HFD誘導的代謝改變可以恢復CD8+ T細胞的反應,并防止HFD引起的腫瘤生長增加。為了驗證這一觀點,作者在MC38細胞中過表達HFD-MC38細胞中主要改變的代謝調節因子之一PHD3,發現PHD3過表達能夠恢復HFD小鼠TIF中FFA的含量。通過驗證表明在MC38腫瘤細胞中過表達PHD3能夠增強HFD小鼠的抗腫瘤T細胞應答效應。同時作者對五種癌癥數據集進行了分析,發現肥胖的患癌人群中PHD3下調表達并與免疫力下降有關。

                  前沿文獻二

                  單細胞RNA-seq+蛋白質組學聯合分析豬骨骼肌發育機制,Association Analysis of Single-Cell RNA Sequencing and Proteomics Reveals a Vital Role of Ca2+ Signaling in the Determination of Skeletal Muscle Development Potential,該研究為豐富肌肉生成過程內容做出了貢獻,對改善肌肉發育和再生具有價值,并為肌肉相關疾病的治療提供了新的視角。



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                  本文以脂肪型和瘦肉型豬的肌肉衍生細胞為研究對象,旨在使用一種特殊的豬模型,探索骨骼肌中肌生成和脂肪生成之間穩態的機制,作者從瘦肉型與脂肪型新生豬中獲取肌肉來源的細胞,利用10× Genomics單細胞轉錄組測序技術發現,作為高瘦肉產量基因選擇的結果,瘦肉型豬所具有的骨骼肌的顯著特征主要在于增強肌肉的生成方面,而不是通過克制脂肪的生成;同時10×RNA-seq分析發現,與脂肪型豬相比,瘦肉型豬在骨骼肌中保留了更高比例的肌系細胞。此外,瘦肉型豬的肌系細胞更接近肌源祖細胞的原始階段。



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                  蛋白質組學分析證明,細胞的細胞增殖和分化在脂肪型和瘦肉型豬之間存在顯著差異。具體來看,脂肪型與瘦肉型兩品種之間肌系細胞的差異表達蛋白主要涉及肌肉發育、細胞增殖和分化、離子穩態、凋亡和MAPK信號通路。細胞內離子穩態的調節在兩個品種的肌系細胞之間有顯著差異。與脂肪型豬相比,瘦肉型豬的肌系細胞在細胞質和內質網中的鈣離子濃度更低。綜上所述,肌系細胞比例高、分化能力強是瘦肉型豬肌源性分化能力強、肌內脂肪沉積少的主要原因。相對低濃度的細胞鈣離子濃度有利于肌系細胞保持強大的分化潛能。

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