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                1. 蛋白質組學

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                  領跑智慧多組學,助力科研新發現


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                  「青蓮聚焦」多組學研究助力結直腸癌靶向治療

                  2021-10-15 00:00:00

                  天津蛋白質組學



                  結直腸癌(CRC)是全球第四大致命性癌癥,每年有近90萬人死亡。衰老、不良的飲食和生活方式都會增加結直腸癌的風險。盡管治療手段不斷進步,但是對于CRC,特別是轉移性CRC的死亡率在癌癥中仍然很高。2020年11月9日,中國科學院上海生化細胞所吳家睿,曾嶸團隊及海軍醫科大學張衛團隊合作在Cancer Cell上在線發表了題為“Integrated Omics of Metastatic Colorectal Cancer”的研究論文,該研究通過基因組、蛋白組、磷酸化蛋白組學多角度系統的分析了轉移性結直腸癌的分子特征,為CRC的預后評估和個性化治療提供理論依據。



                  天津蛋白質組學



                  樣本策略

                  76例早期-非轉移性CRC和70例轉移性CRC患者的480個臨床組織:原發灶和轉移灶(T)、近端癌旁(P)和遠端正常組織(N)、遠處肝轉移組織(LM)外周血細胞(BC);

                  技術策略

                  全外顯子測序、DIA蛋白組學、DIA磷酸化蛋白組學

                  技術路線




                  天津蛋白質組學


                  天津蛋白質組學



                  天津蛋白質組學

                  實驗結果

                  多組學研究概述

                  該研究采用多組學方法對146例中國結直腸癌患者(CCRC)的不同組織部位進行分析。作者對330個樣本進行了全外顯子組測序(WES),并采用DIA技術得到了來自480個樣本的蛋白質組和磷酸化蛋白組數據,共檢測到8450個蛋白和47786個磷酸化位點的定量結果。

                  中國CRC患者的突變特征

                  對146例患者組織樣本的基因組學檢測結果表明,常見的癌癥相關突變基因為APC(百分之65的突變頻率)、TP53(百分之64)和KRAS(百分之32)。接下來研究人員將我國CRC隊列(CCRC)與TCGA和MSK的CRC數據集進行比較,研究發現三個隊列臨床病理特征存在明顯差異,其中CCRC中CRC的發病率及轉移性CRC(mCRC)的比例很高.




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                  圖1. CCRC的基因組突變圖譜


                  基于蛋白質組學數據的亞型分類

                  作者對原發性腫瘤和對照組之間的2440個差異表達蛋白通過共識聚類共分成3種亞型(CC1、CC2和CC3)(圖2A)。CC1集中在RNA加工和DNA錯配修復(MMR);CC2集中在細胞外基質-受體整合、粘著斑和免疫相關途徑;CC3集中在DNA復制和代謝途徑激活。三種亞型具有不同的沒有復發生存率,與CC1和CC2亞型中的mCRC患者相比,CC3中的mCRC患者的沒有復發存活的概率很低(P = 0.004;圖2C)。相比之下,非mCRC患者在三個亞型中沒有顯著的復發存活差異。



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                  圖2. CCRC的蛋白質組學亞型和每個亞型的臨床意義



                  磷酸化蛋白質組圖譜鑒別mCRC與非mCRC

                  基于磷酸化蛋白組數據,在原發性腫瘤和對照組中共鑒定到1487個差異磷酸化位點。對其進行共識聚類,將其分成6個磷酸化蛋白質亞型(圖3A、3B)。其中SC1、SC3和SC5富含mCRC患者,而SC2、SC4和SC6富含非mCRC患者。功能富集分析發現在SC1、SC3和SC5中高表達的磷酸化蛋白在粘附相關通路中顯著富集(圖3C)。而SC2、SC4和SC6中上調的磷酸化蛋白在ERBB2信號轉導、子宮內膜癌、抗原加工和提呈以及FcγR介導的吞噬途徑中顯著富集(圖3C)?;赑hosphoSitePlus數據庫的激酶-底物關系,研究發現在SC1、SC3和SC5中,激酶和磷酸化位點之間大多呈負相關,而在SC2和SC4中,正相關較多(圖3D)。



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                  圖3. CCRC中的磷酸蛋白質組圖譜



                  磷酸化蛋白質組學為mCRC提供可用藥靶點

                  對于具有可量化蛋白水平和臨床可操作藥物的激酶,作者分析了42對mCRC的N-T或N-LM組織中相應的磷酸底物豐度(圖4B和4C),共發現了251對激酶-磷酸底物。我們觀察到mCRC患者不同組織和蛋白質亞型中磷酸底物和激酶的高度異質性(圖4B)。接下來,根據每兩對激酶-磷酸底物之間的皮爾遜相關系數,構建了每種蛋白質亞型中原發和轉移腫瘤的激酶-底物網絡(圖4C)。



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                  圖4. 磷酸底物與相關激酶的富集



                  為了進一步探索mCRC患者的藥物反應潛力,研究人員在31個miniPDX模型上進行了三種激酶克制劑(阿法替尼、吉非替尼和雷戈拉非尼)的藥理學測試,其中包括9對原發轉移腫瘤和13例其他原發腫瘤。通過腫瘤細胞生長克制(TCGI,百分比)來測量每種腫瘤對每種藥物的藥物反應效果,發現來自同一個體的原發性和轉移性腫瘤對相同藥物可能表現出不同的反應(圖7B)。此外研究人員還根據1696個邊緣強度特征構建了彈性網絡回歸模型,用于預測藥物反應。這些結果表明,激酶-磷酸底物網絡在預測mCRC患者的藥物敏感性方面具有很強的潛力。



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                  圖5. 激酶-底物網絡分析和miniPDX藥物測試


                  總結

                  該研究專注于mCRC的多組學數據并提供了原發性和轉移性腫瘤的全球特征圖譜?;趯D移性腫瘤和原發性腫瘤在蛋白質組和磷酸化蛋白質組圖譜上的差異的觀察,作者發現網絡分析結合蛋白質組學和磷酸化蛋白質組學數據可以準確地反映藥物反應。這些結果強烈表明,在選擇IV期患者的治療方案時,應考慮原發灶和轉移灶組織中的蛋白質組/磷酸化蛋白質組圖譜,以便采取有效的個體化治療策略。

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